El Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha liderado un estudio internacional que ha identificado por primera vez el mecanismo que conecta una mutación en un gen relacionado con el autismo con alteraciones en la conducta social. Utilizando un modelo de ratón con esta mutación genética, el estudio revela que la vasopresina, una hormona cerebral fundamental en las relaciones sociales, no se libera adecuadamente en el septum lateral, una pequeña región del cerebro involucrada en la regulación de las emociones y comportamientos sociales. Los resultados, publicados en Nature Communications, evidencian que la correcta liberación de vasopresina en esta zona es crucial para regular comportamientos como la sociabilidad y la agresividad social, actuando a través de receptores específicos que pueden ser modificados.
Por primera vez, se proporciona una explicación detallada sobre cómo una mutación genética vinculada al autismo puede llevar a dificultades en la interacción social. Aunque se sabía que el gen Shank3 estaba relacionado con este trastorno, faltaba claridad sobre el mecanismo biológico que lo conecta con los síntomas observados. Este estudio demuestra que la clave está en la vasopresina, una hormona que actúa como un mensajero entre neuronas y que es esencial para regular la sociabilidad y la agresividad en los machos de ratón.
Alteraciones en la comunicación neuronal
El equipo del laboratorio de Cognición e Interacciones Sociales, dirigido por el investigador del CSIC Félix Leroy, observó que en los ratones con la mutación se pierde parte de la población de neuronas que liberan vasopresina en el núcleo de la estría terminal, una estructura clave en la comunicación del sistema límbico y en la regulación de emociones como el estrés o la ansiedad. Además, confirmaron que estas neuronas liberan vasopresina en el septum lateral, lo que resulta en una disminución de la vasopresina en esta área. Esta alteración explica por qué los ratones con la mutación presentan menor sociabilidad y una notable reducción en su agresividad defensiva, un comportamiento que normalmente permite a los machos proteger su territorio.
El estudio también revela que la vasopresina actúa en el septum lateral a través de dos receptores distintos: el receptor AVPR1a, que controla la sociabilidad, y el AVPR1b, que regula la agresión social. Los investigadores pudieron manipular estos receptores, logrando rescatar cada comportamiento de forma independiente. “Conseguimos mejorar la sociabilidad sin aumentar la agresividad, algo fundamental si pensamos en un futuro tratamiento”, menciona Félix Leroy.
Innovaciones en la investigación
Para llevar a cabo esta investigación, el equipo utilizó un nuevo biosensor de vasopresina, desarrollado en colaboración con el laboratorio de Yulong Li de la Universidad de Pekín. Esta herramienta, que nunca antes se había aplicado a esta hormona, permitió visualizar en tiempo real la liberación de la vasopresina en el cerebro. “Gracias a esta tecnología, pudimos demostrar que la alteración no afecta a todo el sistema nervioso, sino a un circuito muy específico”, destaca María Helena Bortolozzo-Gleich, primera autora del estudio. Asimismo, una colaboración con investigadores de la Universidad de Zúrich permitió validar la fiabilidad de los resultados mediante el análisis computacional de los datos.
Los hallazgos de esta investigación están protegidos por una solicitud de patente que busca desarrollar fármacos capaces de activar selectivamente el receptor AVPR1a, encargado de la sociabilidad. La meta es diseñar terapias que mejoren los déficits sociales en personas con autismo sin inducir efectos secundarios relacionados con la agresividad. Este estudio se ha realizado en ratones machos debido a que la vía de la vasopresina está más desarrollada en ellos, y solo estos muestran la agresión territorial que se analizaba.
Diferencias de género y su importancia
Esta diferencia de género podría ayudar a explicar, al menos en parte, por qué el autismo es más frecuente en varones, aunque también se considera que en mujeres el trastorno puede manifestarse de manera diferente o estar infradiagnosticado. “Nuestros resultados sugieren que los tratamientos del futuro podrían personalizarse considerando estas diferencias”, añade Leroy.
Este estudio ha sido posible gracias a la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, el programa de becas CIDEGENT de la Generalitat Valenciana, así como la Fundación Severo Ochoa y la Fundación “la Caixa”. También ha contado con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación de Ciencias Naturales de China y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.
Continua investigación europea
La investigación forma parte del proyecto europeo MotivatedBehaviors, cuyo objetivo es estudiar el papel del septum lateral en la regulación de los cambios que se producen en trastornos asociados con deficiencias de comportamiento social. En este contexto, Leroy ha desarrollado una sólida trayectoria en el estudio de esta región cerebral. En 2023, su grupo publicó en Cell un trabajo que demostró cómo la señalización de la hormona liberadora de corticotropina desde la corteza prefrontal hasta el septum lateral suprime la interacción con individuos familiares. Esta trayectoria científica ha sido reconocida con el EBBS Mid Career Award, otorgado recientemente por la European Brain and Behaviour Society.
