Dos estudios colaborativos del CIBER, en conjunto con el IDIBAPS, han puesto de manifiesto el papel crucial de los microARNs en la disfunción endotelial hepática, abriendo la puerta a nuevas estrategias terapéuticas para la cirrosis.
La cirrosis, reconocida como una de las principales causas de mortalidad hepática a nivel mundial, continúa representando un reto médico significativo. A pesar de los avances en su comprensión, las opciones de tratamiento son aún escasas, especialmente en etapas avanzadas. En este contexto, los recientes hallazgos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a esta enfermedad prometen transformar la forma en que se aborda.
La investigación en microARNs y su impacto
Los estudios, liderados por el grupo de Jordi Gracia-Sancho, jefe del Área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER CIBEREHD, se centran en la modulación de los microARNs (miRNAs) como una estrategia innovadora. La investigación ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III.
El primer estudio, publicado en Hepatology, plantea una hipótesis novedosa: las células hepáticas, en un contexto de enfermedad crónica, utilizan vesículas extracelulares (EVs) para comunicarse, llevando consigo miARNs que regulan procesos vitales. El equipo de Gracia-Sancho examinó cómo las EVs derivadas de hepatocitos cirróticos pueden influir en la disfunción de las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSECs), un factor clave en la progresión de la cirrosis.
Vesículas extracelulares y su papel en la cirrosis
Los investigadores realizaron un análisis exhaustivo, utilizando modelos humanos y animales, aislando las hepEVs de hígados sanos y cirróticos. Los resultados revelaron un perfil de miARNs disfuncionales, destacando al miR-153-3p como un regulador significativo. Este microARN provoca una desregulación en las LSECs, vinculada a procesos inflamatorios y a la muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis.
Los hallazgos muestran que las EVs cirróticas son preferentemente captadas por las LSECs, alterando la expresión de genes relacionados con la fibrosis y la inflamación. En tejidos humanos y modelos animales, se observó un incremento de la actividad de la Caspasa-1, lo que sugiere un proceso de piroptosis endotelial. La administración de un inhibidor de Caspasa-1 logró reducir esta piroptosis, mejorando la función endotelial y la hipertensión portal.
Una nueva diana terapéutica: el miR-27b-3p
El segundo estudio, publicado en Hepatology Communications, se centra en el papel de los miARNs endógenos en la regulación de la LSECs. Este trabajo investiga cómo la pérdida de ciertos miARNs puede favorecer la desdiferenciación de estas células y contribuir a la disfunción microvascular en la cirrosis.
El análisis de la expresión de miARNs en LSECs de pacientes cirróticos reveló varios miARNs desregulados, con el miR-27b-3p destacando como un elemento clave. La reintroducción de este microARN mediante nanocomplejos permitió restaurar su nivel fisiológico y regular más de 1.000 genes, inhibiendo la transición de las células endoteliales a un fenotipo mesenquimal.
Perspectivas futuras en el tratamiento de la cirrosis
Los resultados de estos estudios representan un avance notable en la comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la cirrosis y abren nuevas posibilidades terapéuticas basadas en la modulación de los miARNs. La intervención en la disfunción endotelial a través de la inhibición de la Caspasa-1 o la reintroducción de miARNs específicos, como el miR-27b-3p, podría revolucionar el tratamiento de la enfermedad hepática crónica en los años venideros.
